Esaí Manuel Morales nació en Brooklyn, Nueva York, el 1 de octubre de 1962. Sus padres son puertorriqueños y se separaron cuando el futuro actor sólo tenía dos años. Esaí habló sólo español hasta los cinco años y tuvo una adolescencia turbulenta, marcada por desacuerdos con su madre y su padrastro, en parte porque ella desaprobaba su interés por la actuación.

A los 12 años, Esaí descubrió su vocación, tras ver actuar a Al Pacino en la película 'Dog Day Afternoon' (1975).
Durante una visita de su madre a Puerto Rico, le pidió al consejero de la escuela que lo pusiera bajo custodia del estado, y pasó tres años en un hogar para jóvenes.

A los 13 años comenzó a estudiar en la prestigiosa New York's High School for the Performing Arts (Escuela de Artes Escénicas de Nueva York), y tras graduarse comenzó su carrera actoral en teatro. Su debut se produjo en la obra 'El Hermano' , en el Ensemble Theatre Studio, y también en 'La Tempestad' de William Shakespeare.

Su primer papel en el cine fue 'Forty Deuce', en 1982, y al año siguiente estuvo en 'Bad Boys', filme protagonizado por Sean Penn. En televisión tuvo breves apariciones en series como "Miami Vice' (1984) y 'The Twilight Zone' (1985). Pero su salto a la fama se produjo gracias a la pantalla grande, en 1987, cuando interpretó a Bob Valens, el hermano de Richie Valens, en 'La Bamba'.

A pesar del éxito de la película, Morales no quedó satisfecho con las ofertas laborales que recibió después, y frecuentemente se ha quejado del lugar que tienen los latinos en Hollywood. En 1997, junto a los actores Jimmy Smiths y Sonia Braga, abrió la National Hispanic Foundation for the Arts, con el objetivo de mejorar la presencia y calidad del trabajo de los latinos en los medios de comunicación de Estados Unidos.

En la década del 90 Morales actuó en una decena de películas, entre ellas 'Naked Tango' (1990), 'Rapa Nui' (1994), 'My Family, Mi familia' (1995). En los 2000 ha actuado en varias películas indie, como 'American Fusion' (2005), 'Fast Food Nation' y 'Gun Hill Road' (2011).

El público lo recuerda mucho por sus papeles en series de televisión en los años 90: como Tony Rodríguez, el honesto jefe de una unidad policial en 'NYPD Blue', personaje que interpretó entre 2001 y 2004, y por el padre soltero de 'American Family', entre 2002 y 2004. Actuó también en las series 'Resurrection Blvd', 'Caprica' y 'Burn Notice'. Además ha prestado su voz a las películas animadas 'The adventures of Tom Thumb and Thumbelina' (2002) y 'Alvin and the Chipmunks Meet the Wolfman' (2000).

Morales ha desarrollado una intensa labor como activista. Ha sido vicepresidente de la junta nacional de directores del sindicato de actores (Screen Actors Guild), y ha testificado ante el Congreso de Estados Unidos sobre temas como la situación de los latinos en Hollywood, las campañas contra el tabaquismo y la preservación de la flora y la fauna en Costa Rica.

Es miembro fundador del consejo E.C.O. (Earth Communications Office), un centro de intercambio de información ambiental, y ha trabajado estrechamente con Health Education Aids Liason (HEAL), para crear conciencia sobre el SIDA.

El actor tiene una hija, Mariana, nacida en septiembre de 2010 de su unión con su novia Elvimar Silva.